RHEUMATOID ARTHRITIS

 

Artritis rematoid (rheumatoid arthritis, RA) adalah penyakit autoimun dengan gejala utama nyeri dan peradangan sendi. Etiologi penyakit ini belum sepenuhnya diketahui.1Nyeri sendi pada RA secara bermakna dapat menurunkan kualitas hidup, serta dapat mengganggu aktivitas pekerjaan dan sosial.1Pada pasien RA juga didapatkan peningkatan angka mortalitas yang bermakna.1Prevalensi RA bervariasi antar negara; di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 0,5%, di Inggris sekitar 0,67%, dan di Jepang sekitar 0,6%. Survei prevalensi di Indonesia mendapatkan angka sekitar 0,3%.

  PATOFISIOLOGI

Patogenesis RA belum sepenuhnya dipahami. Rangsangan eksternal (misalnya merokok, infeksi, atau trauma) dapat memicu reaksi autoimun, yang mengarah ke hipertrofi sinovial dan peradangan sendi kronik (intraartikular). Selain itu, rangsangan ini juga berpotensi untuk bermanifestasi ekstraartikular, diduga terutama pada individu yang memiliki faktor genetik. Faktor genetik dan kelainan sistem kekebalan berkontribusi terhadap penyebaran penyakit.Hiperplasia sinovial dan aktivasi endotel adalah proses patologis awal yang berkembang menjadi peradangan kronik dan mengakibatkan kerusakan tulang dan tulang rawan. Sel-sel yang terlibat pada peradangan seluler pada patofisiologi RA antara lain: sel limfosit T CD4, sel fagosit mononuklear, sel fibroblas, sel osteoklas, dan sel neutrofil. Sedangkan sel yang terlibat pada peradangan humoral adalah sel limfosit B yang menghasilkan autoantibodi (faktor reumatoid).

 GEJALA DAN TANDA

Gejala utama RA adalah nyeri dan peradangan sendi poliartikular, biasanya mengenai jari-jari tangan dan kaki. Gejala nyeri dan peradangan sendi bisa hilang timbul, umumnya bersifat kronik dan progresif. Progresivitas gejala sendi tidak hanya pada nyeri, melainkan juga kerusakan, deformitas, dan fungsi sendi yang makin buruk. Selain gejala sendi, juga dapat timbul gejala ekstraartikuler antara lain mengenai kulit, jantung, paru, dan mata.Selain kerusakan artikular, mungkin disertai gejala konstitusional (misalnya kelelahan, malaise, kekakuan di pagi hari, penurunan berat badan, dan demam ringan)

 PENGOBATAN

DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs),adalah kelompok obat yang memiliki potensi mengurangi kerusakan sendi, mempertahankan integritas dan fungsi sendi contohnya : Methotrexate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Farmakodinamik

 Farmakodinamik methotrexate adalah menghambat enzim dihidrofolat reductase, dimana enzim ini berfungsi untuk merubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat yang digunakan sebagai pembawa gugus satu karbon sintesis nukleotida purin dan timidilat pada proses sintesis, perbaikan, dan replikasi sel DNA. Oleh karena itu, methotrexate memiliki efek antimetabolit yang sensitif pada sel-sel yang aktif berproliferasi, misalnya pada sel keganasan, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Saat proliferasi sel keganasan dalam jaringan lebih besar daripada di jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal

 Farmakokinetik

 

Absorpsi

Pada orang dewasa, penyerapan methotrexate secara oral tergantung pada dosis. Level serum puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam. Pemberian dosis 30 mg/m2 atau kurang, metotreksat secara umum diserap baik dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Penyerapan lebih sedikit secara signifikan pada pemberian dosis >80 mg/m2, hal ini mungkin karena efek saturasi.

Distribusi

Methotrexate setelah pemberian intravena, volume awal yang didistribusikan sekitar 0,18 L/kg (18% dari berat badan). Kemudian, volume tetap distribusi methotrexate adalah sekitar 0,4 hingga 0,8 L/kg (40-80% dari berat badan). Pada konsentrasi serum yang lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif menjadi jalur utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada protein sekitar 50%, dan dapat digeser oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, dan fenitoin. Metotreksat tidak menembus sawar darah serebrospinal dalam jumlah terapeutik ketika diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi obat CSF yang tinggi dapat dicapai oleh pemberian secara intratekal.

Metabolisme

Metabolisme methotrexate terjadi di hepar dan intraseluler, diubah menjadi bentuk poliglutamat yang dapat dikonversi kembali menjadi metotreksat oleh enzim hidrolase. Methotrexate poliglutamat dalam jumlah kecil akan menetap di dalam jaringan pada waktu lama, dan berbeda di tiap jaringan. Hal Itu menyebabkan drug of action dan retensi obat bervariasi pada tiap sel, jaringan, dan jenis tumor. Metotreksat per oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.

Waktu paruh methotrexate adalah 3-10 jam pada pengobatan psoriasis, rheumatoid arthritis, atau antineoplastik dosis rendah <30 mg/m2. Sedangkan pada pemberian metotreksat dosis tinggi, waktu paruh dapat mencapai 8-15 jam.

Ekskresi

Ekskresi methotrexate terutama melalui ginjal. Pada pemberian intravena, 80-90% dari dosis obat tanpa metabolisme akan diekskresikan dalam waktu 24 jam. Sedangkan ekskresi melalui empedu hanya <10% dari dosis.

 Agen Biologi,  TNF-α inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor)
Agen-agen biologi golongan TNF-α inhibitor adalah antibodi monoklonal yang memiliki mekanisme kerja serupa, yaitu menghambat kerja mediator inflamasi TNF-α. Beberapa agen biologi yang termasuk TNF-α inhibitor contohnya : Golimumab

Farmakokinetik

1. Absorpsi
Perbandingan cross-trial nilai rata-rata setelah administrasi secara subkutan ataupun IV menunjukkan nilai bioavailabilitas absolut Simponi ARIA adalah 53%.

2. Distribusi
Volume distribusi untuk Simponi ARIA terdistribusi secara primer pada sistem sirkulasi dengan distribusi ekstravaskuler terbatas.

3. Metabolisme
Jalur metabolisme pasti Golimumab masih belum diketahui.

4. Eliminasi
Populasi analisis PK menunjukan penggunaan NSAID, kortikosteroid oral, atau sulfasalazine tidak mempengaruhi klirens Simponi ARIA. Pasien yang memiliki antibodi anti-golimumab umumnya memiliki konsentrasi serum steady-state yang lebih rendah

 

pertanyaan :

1. Pada pengobatan RA menggunakan  Methotrexate, obat ini akan masuk ke sel dan memecah menjadi adenosin yang menghambat aterosklerosis pada pasien RA karena adanya ikatan heterosiklik, bagaimana pengaruh kekuatan ikatan heterosiklik yang terdapat pada methotrexate sehingga dapat menghambat aterosklerosis?

2. Pada Methotrexate terdapat ikatan heterosiklik dimana terdapat 2 heteroatom nitrogen yang akan berikatan dengan reseptor pada pasien RA dengan dua interaksi yaitu hidrofobik atau van der waals dari kedua interaksi tersebut yang mana lebih berpengaruh terhadap pengobatan RA?

3. bagaimana mekanisme methotrexate yang mengandung cincin ptiridine yang berikatan dengan binding site dalam pengobatan RAdan apakah memiliki pengaruh yang lebih efektif?

 

                                           DAFTAR PUSTAKA

Puspitasari, R., T.A. Purwonugroho.2014. Ketepatan Penggunaan Metotreksat pada Pasien Reumatoid Artritis di Rumah Sakit Emanuel Klampok berdasarkan Kriteria Eksplisit. Jurnal Farmasi Klinis Indonesia. Vol 3(3)

Hutas, Gabor. 2010. Golimumab as The First Monthly Subcutaneous Fully Human Anti-TNF-α Antibody in The Treatment of Inflammatory Arthropathies. Immunoteraphy. 2(4): 453-460.