Hematologi II

 

Fibrinolisis 

   merupakan kondisi pecahnya fibrin yaitu salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi. Sistem fibrinolisis terdiri dari proenzim inaktif, Plasminogen yang dapat berubah menjadi enzim aktif, plasmin oleh dua jenis akrifator plasminogen (PA); tissue-type PA (t-PA) dan urokinase-type PA (u-PA). Di dalam ruang ekstravaskuler u-PA merupakan aktifator P'asminogen yang dominan sedangkan t-PA lebih berperan di dalam sirkulasi. Selanjutnya plasmin dapat memecah fibrin dan mengaktifasi matrix metalloproteinase (MMP), yang dapat memecah matrik ekstraseluler, Inhibitor terhadap sistem plasminogen/ M M P terjadi pada tingkat PA oleh plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) dan plasminogen activator inhibitor type-2 (PAI-2). PAI-2 merupakan inhibtor utama dari u-PA di dalam ruang ekstravaskuler. di tingkat plasmin oleh &2-antiplasmin di tingkat MMP oleh tissue inhibitors of MMP (TIMP). Oleh karena spesifitasnya terhadap fibrin, t-PA terutama berperan terhadap homeostasis fibrin dengan menimbulkan lisis dari klot.

 KOMPONEN SISTEM PLASMINOGEN

•     Plasminogen

              Merupakan glikoprotein mengandung 791 asam amino yang ditentukan secara cDNA sequencing. Tersusun dari tujuh struktur domain, terdiri dari preactivation peptide. 5 urutan kringle domains homolog (ikatan di sulfida struktur tripel loop) dan domain protease. Kringle domain mengandung lysine-binding site yang memegang peran penting didaiam ikatan spesifik dengan fibrin, permukaan sel dan aZ-antiplasmin. Plasminogen dirubah menjadi plasmin dengan memecah ikatan peptida tunggal Arg -Val oleh aktifator plasminogen

•  Tissue-type plasminogen activator (t-PA) 

    Merupakan glikoprotein yang dihasilkan oleh sel endotel dan kadar dalam plasma sekitar % mol/L Mengandung 530 asam amino dan terdiri dari beberapa domain dengan kesamaan dengan protein lainnya: sebuah finger domain, sebuah growth factor domain, dua krigles domain dan protease domain, terdiri dari catalytic domain Ikatan t-PA dengan kemungkinan besar finger dan kringle domain I kedua

•  Urokinase-typeplasminogen activator (u-PA)

 Merupakan glikoprotein yang terdiri dari epidermal growth factor domain, satu /cringle domain fan protease domain mengandung catalytic triad. Radar didalam plasma sekitar 150 mol/L. Epidermal growth factor domain berperan pada ikatan antara u-PA dengan reseptornya yang berada pada permukaan berbagai sel. Bentuk rantai tunggal u-PA hanya sedikit mengekpresikan aktifitas plasminogen aktifator dan & PA rantai tunggal akan diaktifasi dengan pemotongan proteolitik pada ikatan peptida Lys-Ile untuk membentuk rantai ganda yang merupakan target untuk dihambat oleh plasminogen activator inhibitor type-1

•  alfa2-Antiplasmin (alfa2-AP)

 Pada mulanya diisolasi sebagai glikoprotein mengandung 452 asam amino tetapi ternyata menunjukkan bahwa 0C2-AP mengandung 464 asam amino. Diantara golongan serpin, (X2-AP memiliki strukturunik karena memiliki carbonyl-terminal sebagai perpanjangan dari 51 asam amino residu,yang mengandung binding site yang bereaksi dengan lysine binding site dari plasminogen maupun plasmin

 

Sistem Fibrinolitik dan Proses Penyembuhan Luka

Plasmin berperan pada proses penyembuhan luka karena kemampuannya mendegradasi matriks ekstraseluler dan memfasilitasi migrasi sel saat remodeling jaringan. Pada observasi juga didapat bahwa pada luka kronik seperti diabetes penurunan akumulasi plasminogen terkait dengan derajat gangguan penyembuhan luka.

Dalam kondisi fisiologis, luka akan memicu pelepasan sitokin yang menyebabkan neutrofil dan makrofag meningkatkan kapasitas dirinya untuk mengikat plasminogen. Sel tersebut kemudian mentranspor plasminogen ke tempat luka dimana di tempat tersebut plasminogen diaktivasi menjadi plasmin. Hal ini akan meningkatkan sinyal pro inflamasi lebih lanjut dan memerankan peranan penting dalam meningkatkan sinyal respon terhadap terjadinya luka.

Pada hewan coba juga tampak bahwa pemberian plasmin secara lokal ke tempat lukal meningkatkan proses penyembuhan pada luka kronik. Pada hewan dengan defisiensi plasminogen juga tampak berkurangnya kemampuan jaringan untuk menutup luka.

dimana obat fibrinolisis yang dapat digunakan yaitu :  Streptokinase, alteplase(rtPA).

Streptokinase 

 

Farmakodinamik

 Streptokinase akan bergabung dengan plasminogen dan membentuk kompleks enzim. Kompleks enzim tersebut akan memecahkan ikatan antara asam amino valin dan arginin pada plasminogen lainnya (bukan plasminogen yang terlibat dalam pembentukan kompleks enzim). Akibatnya, plasminogen berubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu plasmin. Selanjutnya, plasmin akan mendegradasi fibrin-fibrin pada trombus sehingga sumbatan/clot darah dapat terurai

 Farmakokinetik

 

Absorpsi

Puncak aktivitas fibrinolitik diperkirakan sekitar 20 menit setelah diberikan secara intravena.

Metabolisme

Streptokinase dimetabolisme di hati.

Distribusi

Waktu paruh plasma sebesar 18-80 menit. Distribusi streptokinase sebesar 0.08 l/kg.

Eliminasi

Laju metabolisme dan eliminasi streptokinase dipengaruhi jumlah plasminogen yang ada di dalam tubuh. Eliminasi bifasik, yaitu terdapat dua tahap eliminasi. Sebagian streptokinase (80–85%) akan berikatan dengan antibodi streptokinase dengan paruh waktu 18 menit. Sebagian sisanya (10–15%) membentuk kompleks streptokinase dan plasminogen, lalu dimetabolisme dengan paruh waktu 80 menit

Inhibitor Sistem Fibrinolitik

•  Inhibitor di tingkat aktivasi plasminogen

 Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dan PAI-2. Seperti namanya, PAI-1 dan 2 bekerja dalam level plasminogen dengan menghambat t-PA dan urokinase-type plasminogen activator (u-PA).

•  Inhibitor di tingkat plasmin

 α-2 antiplasmin. α-2 antiplasmin merupakan inhibitor paling poten dari plasmin. Protein ini sangat selektif dalam menginhibisi plasmin dan selalu berada di dalam plasma dalam konsenterasi yang tinggi (~1 μM). Mekanisme agar plasmin dapat bekerja dalam kondisi tingginya inhibitor adalah karena plasmin terlindungi dari α-2 antiplasmin saat berikatan dengan fibrin. Oleh sebab itu, walaupun α-2 antiplasmin kadarnya tinggi, plasmin masih dapat bekerja saat membelah plasmin selama fibrin berada dalam darah.

•  Thrombin activiable fibrinolysis inhibitor (TAFI)

 Protein ini merupakan sebuah karboksipeptidase yang tidak mempengaruhi aktivitas plasmin namun secara spesifik membuang gugus residu lysine pada fibrin dan substrat lain. Kita ketahui bahwa untuk aktivasi plasmin memerlukan ikatan dengan fibrin. Ikatan ini terjadi antara plasmin dengan residu lysine pada fibrin. Dengan membuang residu lysine, maka fibrin akan terproteksi dari plasmin. Oleh karena itu, thrombin activiable fibrinolysis inhibitor muncul saat koagulasi untuk menstabilkan memproteksi dan bekuan darah dari sistem fibrinolitik.

obat yang digunakan sebagai anti fibrinolitik : asam traneksamat

asam traneksamat

 

 

 

 

 

 

 

 

 Farmakodinamik

 Farmakodinamik asam traneksamat bekerja pada proses pembekuan darah. Asam traneksamat merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin yang memiliki afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi

Farmakokinetik

 

Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, sedangkan melalui sistem gastrointestinal hanya 50%, dan dosis puncak sekitar 1-5 jam. Asam traneksamat berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan. Hanya sebagian kecil obat yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui filtrasi di glomerulus ginjal. [5,6]

Absorbsi

Injeksi asam traneksamat diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan asam traneksamat oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset asam traneksamat untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam. [5,6]

Distribusi

Jumlah asam traneksamat yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma. Sebagian kecil asam traneksamat juga ditemukan di air susu ibu (ASI) dengan konsentrasi seperseratus dari total, menembus sawar darah otak dan ditemukan di cairan serebrospinal dengan konsentrasi sepersepuluh, dan aqueous humor dengan konsentrasi sepersepuluh. Asam traneksamat juga terdeteksi ditemukan di cairan semen dan menghambat fibrinolisis, namun tidak mempengaruhi migrasi semen. Konsentrasi asam traneksamat yang ditemukan di jaringan lebih rendah dibandingkan di plasma darah.

Metabolisme

Hanya sebagian kecil asam traneksamat yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam.

Eliminasi

Eliminasi asam traneksamat terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

Pertanyaan :

1.  Streptokinase merupakan obat fibrinolitik yaitu sebagai activator plasminogen, dalam pendistribusian streptokinase akan memecah fibrin yaitu agen dari pembekuan darah tetapi bila mengunakan dengan dosis tinggi streptokinase tidak menyebabkan pendarahan kenapa hal tersebut dapat terjadi, apakah ada pengaruh dari strukturnya?

2. pada pasien yang menderita infeksi streptokokus-A, pemakaian streptokinase dapat mempercepat penyebaran bakteri streptokokus, bagaimana mekanisme farmakodinamik hal tersebut dapat terjadi?

3.pada struktur asam traneksamat apabila gugus NH2 (azanide) dihilangkan apakah memberikan pengaruh terhadap efektivitasnya sebagai anti koagulan?

                                                      DAFTAR PUSTAKA

Budhiarta, G. 2007. PERAN SISTEM FlBRINOL1S1S PADA BERBAGAI PROSES FISIOLOGIS DAN PATOLOGIS. Jurnal J Peny. Vol 7(3).
 

Pardede, O. 2009. Struktur Sel Streptokokus dan Patogenesis Glomerulonefritis Akut Pascastreptokokus. Jurnal Sari Pediatri. vol 11 (1).